Green Chem.：江苏大学朱纯银教授课题组采用水合肼作为还原剂实现芳基卤化物偶联的绿色化
偶联反应能够高效地实现两个分子片段的连接，在材料、分析、药物等领域中有着广泛的应用。但是长期以来，这类反应往往需要贵金属作为催化剂，并且反应条件苛刻，对空气和水敏感，实验操作要求高，有些反应还会伴随无机盐废料的排放，从而给环境带来污染。
近日，江苏大学朱纯银教授课题组采用廉价易得的水合肼作为还原剂、低至百分之一用量的醋酸钯作为催化剂，实现了芳基卤化物的偶联，为联芳香基化合物的合成提供了一条高效的绿色途径。该方法实验操作简单，无需隔绝空气和水，并且肼参与反应后的副产物为氮气和水，减少了废料的排放，符合绿色合成的理念。相关成果以“Ligand-free palladium catalyzed Ullmann biaryl synthesis: ‘household’ reagents and mild reaction conditions”为题发表于Green Chem.（DOI: 10.1039/C8GC03862G）。
起初，作者以1-氯-4-碘苯1f为模型底物对反应条件进行优化（Table 1），筛选了一系列溶剂、添加剂、碱以及还原剂的用量。在Pd(OAc)2（20 mol％）为催化剂、水合肼（2.0当量）为还原剂和DMSO为溶剂的条件下，底物在室温反应2小时后可以86％的产率得到联芳基化合物2f（entry 1）。使用DMF作为溶剂也可以产生相同的偶联产物，但是产率有所下降（entry 2）。而以DMF和DMSO（v/v，3:1）的混合物作为溶剂时，作者观察到产物的产率有明显的提高（entries 12-13）。之后，作者在上述条件的基础上添加了K3PO4，发现反应只需要使用2.5 mol％的Pd(OAc)2即可在6小时后以86％的产率得到2f（entry 14）。作者进一步将Pd(OAc)2的用量降至1.0 mol％，反应可以在10小时内完成，并以82%的产率得到2f（entry 15）。最后，作者将水合肼的用量提升到4.0当量，此时反应产率达到87%（entry 16）。
（来源：Green Chem.）
接着，在最优反应条件下，作者对反应底物范围进行了探索（Table 2）。各种芳基/杂芳基碘化物都可以顺利反应，以中等到良好的产率得到联芳基化合物。该反应对空间位阻较敏感，间位取代的底物显示出较好的活性，以良好的产率得到联芳基化合物2c；但是当在邻位施加空间位阻时，反应活性急剧下降，在当前条件下没有分离出所需的偶联产物2d。取代基的电子效应对反应效率几乎没有影响，芳环上带有给电子或吸电子取代基的芳基碘都可以良好的产率转化为相应的联芳香基化合物（2b, 2h vs 2i, 2k）。值得注意的是，杂芳基碘化物如2-碘吡啶在当前条件下也能顺利地进行反应，以优异的产率（89%）得到联吡啶2j。
（来源：Green Chem.）
对于邻位取代的碘苯，作者观察到有还原产物的产生。为了研究空间效应的影响，作者对邻位取代的碘苯进行了一系列的研究（Table 3）。在标准条件下，所有邻位取代的芳基碘化物（1l-1o）都以良好的产率还原成简单的芳香化合物。底物1p没有发生分子内偶联，而是被简单还原，但是，结构类似于底物1p的1q没有发生任何反应。同时，2-碘噻吩1r和1-碘萘1s也没有发生偶联或还原。
（来源：Green Chem.）
之后，作者利用两种不同的碘苯（1:1 mol），在标准条件下研究交叉偶联的情况（Table 4）。作者在带有弱供电子基团和带有强供电子基团（例如-OMe）的芳基碘化物的反应中主要观察到自身偶联产物（entries 1-4）。含强吸电子基团（-CN，-F，-CF3）的芳基碘化物的反应倾向于产生更多的交叉偶联产物（entries 6-9）。其中1-碘-4-甲氧基苯与1-氟-4-碘苯的反应具有最高的交叉偶联选择性，作者从中分离出三种联芳香基化合物，总产率为90％，其中56％为不对称联芳基化合物（entry 6）。作者尝试通过提高一种底物的比例（entries 11-14）来改善这种交叉偶联选择性，结果表明，提高1-氟-4-碘苯的比例可以提高交叉偶联的选择性。当使用5.0当量的1-氟-4-碘苯时，不对称/对称联芳香基化合物的比例可以增加到78:22（entry 14）。
（来源：Green Chem.）
进一步，作者尝试了在反应中引入配体和添加剂来提高选择性（Table 5），却发现包括PPh3、dppp和dppe在内的膦配体都会抑制反应，其中碘苯在PPh3存在下仅有小于10％的转化率，而在dppp或dppe存在下完全没有反应（entries 1-3）。此外，作者还尝试了将2,2-联吡啶和TBAC作为该反应的配体/添加剂，但它们都不能显著提高选择性（entries 4-5）。
（来源：Green Chem.）
为了深入了解反应机理，特别是钯催化剂的活性来源，作者对反应进行进一步研究，发现在反应过程中有一些细小的深灰色颗粒沉淀出来，并且该沉淀物能够促进芳基碘化物再次发生偶联反应。作者推测这些深灰色颗粒为钯纳米粒子（PdNPs）。为了进一步确证这一猜想，作者在DMSO和DMF（1:3）的混合物中用过量的水合肼处理Pd(OAc)2来事先制备PdNPs，将得到的沉淀物过滤并洗涤，得到深灰色粉末，在SEM测试时观察到尺寸为50-100 nm的PdNPs（Figure 1）。
（来源：Green Chem.）
此外，这种预先形成的PdNPs在催化4-碘苯腈的自身偶联反应时，表现出了良好的活性（Scheme 2）。值得注意的是，PdNPs可以良好的产率回收，并且在3个循环后保持其催化活性。
（来源：Green Chem.）
在这些实验观察的基础上，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3）。在水合肼存在下，Pd(OAc)2被还原为Pd0而引发反应，然后芳基碘化物氧化加成到Pd0形成PdII络合物6。两个PdII络合物6之间通过转金属化反应产生中间体7以及PdI2。水合肼将PdI2还原成Pd0，同时中间体7通过还原消除产生所需的偶联产物，以及可以重新进入催化循环的Pd0。
（来源：Green Chem.）
总之，作者使用廉价易得的水合肼作为还原剂开发了钯催化合成联芳香基化合物的新方法。该反应对富电子和缺电子的芳基碘化物以及杂芳基碘化物均适用，并以良好的产率得到多种联芳香基化合物。该反应具有操作简便、原料易得、底物适用范围广泛以及对克量级合成适用等优点。
·END·
点击放大图片识别二维码